STUDIU Modificarea unei gene ar putea reduce permanent colesterolul ridicat

Cu o simplă modificare genetică, medicii ar putea într-o zi să reducă permanent nivelul periculos de ridicat al colesterolului, eliminând posibil nevoia de tratament medicamentos, potrivit unui nou studiu pilot publicat sâmbătă în New England Journal of Medicine, potrivit CNN.

Studiul a fost extrem de mic — doar 15 pacienți cu forme severe ale bolii — și a avut scopul de a testa siguranța unui nou medicament administrat prin intermediul tehnologiei CRISPR-Cas9, un fel de „foarfecă biologică” ce taie o genă-țintă pentru a o modifica sau a o dezactiva.

Rezultatele preliminare au arătat însă o reducere de aproape 50% a colesterolului LDL, așa-numitul „colesterol rău”, care joacă un rol esențial în bolile cardiovasculare — principala cauză de deces în SUA și la nivel mondial. Studiul a arătat, o scădere medie de 55% a trigliceridelor, un alt tip de grăsime din sânge asociat riscului crescut de boli cardiace.

„Sperăm ca aceasta să fie o soluție permanentă, astfel încât persoanele tinere cu boală severă să poată beneficia de o terapie genetică unică, ‘one and done’, care să le reducă LDL-ul și trigliceridele pentru tot restul vieții”, a declarat autorul principal al studiului, dr. Steven Nissen, director academic la Institutul de Boli Cardiace, Vasculare și Toracice Sydell și Arnold Miller din cadrul Cleveland Clinic, Ohio.

„Este un vis devenit realitate”, a adăugat el. „Dacă m-ați fi întrebat acum 15 ani dacă am fi putut face așa ceva, aș fi zis că e o nebunie.”

În prezent, cardiologii își doresc ca persoanele cu boli de inimă sau cu predispoziție genetică la colesterol ridicat să își mențină LDL-ul mult sub 100, media în SUA, a explicat dr. Pradeep Natarajan, director al departamentului de cardiologie preventivă de la Massachusetts General Hospital și profesor la Harvard Medical School. „Există dovezi care sugerează că nivelul optim al colesterolului este între 40 și 50, un obiectiv aproape imposibil de atins doar prin dietă și stil de viață”, a spus Natarajan, care nu a participat la studiu.

„În prezent, unele medicamente pot deja să reducă LDL-ul până la nivelurile observate în acest studiu — chiar mai mult. Așa că va trebui să așteptăm să vedem dacă acest tratament funcționează la fel de bine cum par să indice aceste prime date”, a adăugat el.

Deși este devreme, rezultatele sunt promițătoare, mai ales pentru că multe persoane uită să își ia tratamentul zilnic — uneori trei sau patru medicamente diferite — pentru a-și controla colesterolul, a explicat dr. Ann Marie Navar, cardiolog preventiv la UT Southwestern Medical Center din Dallas.

„Deși avem multe terapii disponibile, majoritatea oamenilor nu reușesc să își țină LDL-ul sub control”, a spus Navar, care nu a fost implicată în studiu.

„Dacă ai 20 de ani și un colesterol foarte ridicat, probabil ar avea mult mai mult sens să faci un tratament unic, care să nu te oblige să iei o pastilă zilnic sau o injecție la două săptămâni timp de 60 de ani. Potențialul este uriaș.”

O mutație norocoasă care reduce colesterolul

Ideea unei terapii genetice de acest fel a venit dintr-o sursă neobișnuită: o mutație genetică rară. În acest caz, gena ANGPTL3 (proteina angiopoietin-like 3), responsabilă pentru reglarea nivelurilor de LDL și trigliceride, este dezactivată.

Persoanele care au această genă inactivă — aproximativ 1 din 250 de americani, potrivit lui Natarajan — au niveluri foarte scăzute de colesterol LDL și trigliceride pe tot parcursul vieții, fără efecte negative vizibile. De asemenea, prezintă un risc extrem de mic sau chiar inexistent de boli cardiovasculare.

„Este o mutație naturală care oferă protecție împotriva bolilor de inimă”, a explicat Nissen. „Iar acum, cu ajutorul CRISPR, putem modifica și genele altor persoane pentru a le oferi aceeași protecție.”

Participanții la studiu au primit doze diferite ale medicamentului pe bază de CRISPR, administrat prin perfuzie. Un grup a primit o doză foarte mică (0,1 mg/kg), iar alții au primit doze între 0,3 și 0,8 mg/kg, a spus dr. Luke Laffin, autorul principal al studiului.

„Scăderea medie de 55% a trigliceridelor și aproape 50% a LDL-ului a fost observată la doza cea mai mare”, a spus Laffin. „Este remarcabil, deoarece nu există în prezent terapii care să reducă simultan și LDL-ul, și trigliceridele.”

A existat o mică scădere și a HDL-ului („colesterolul bun”), dar acest efect este întâlnit și la persoanele cu mutația ANGPTL3 și nu pare să fie dăunător, a adăugat Laffin.

„Cea mai frecventă afecțiune pe care o vedem în clinica noastră este hiperlipidemia mixtă — pacienți care nu reușesc să își controleze nici LDL-ul, nici trigliceridele. Faptul că putem acționa asupra amândurora simultan este un pas major”, a spus Nissen.

Profilul de siguranță pe termen lung

În cazul persoanelor cu mutația naturală, gena ANGPTL3 este dezactivată în toate celulele corpului — din mușchi, inimă, plămâni etc. Noul medicament însă acționează doar la nivelul ficatului, organul care produce colesterolul și trigliceridele și elimină excesul din sânge.

Acest lucru oferă un plus de siguranță pe termen lung, deoarece reduce riscul ca alte gene din corp să fie modificate accidental, a explicat Nissen.

Efectele adverse observate au fost minime, în principal iritații la locul perfuziei. Un participant a suferit o hernie de disc, iar altul o creștere temporară a enzimelor hepatice, care a revenit la normal în două săptămâni.

Unul dintre participanți a murit la șase luni după tratament, dar Nissen a explicat că „avea o boală cardiovasculară avansată și primise cea mai mică doză, una care nu are efect terapeutic. Nu credem că moartea lui are vreo legătură cu studiul.”

FDA a recomandat ca toți participanții să fie monitorizați timp de 15 ani după încheierea studiilor, pentru a observa eventuale efecte adverse tardive.

Următoarea etapă, faza 2 a studiilor clinice, va începe în curând, urmată rapid de faza 3, care va testa eficiența tratamentului pe un eșantion mai mare de pacienți. „Sperăm să finalizăm totul până la sfârșitul anului viitor”, a spus Nissen. „Ne mișcăm rapid, pentru că există o nevoie medicală uriașă — milioane de oameni suferă de aceste tulburări, iar mulți nu urmează tratamentele existente.”

Totuși, dr. Navar avertizează că este încă devreme: „Am mai văzut medicamente care păreau promițătoare la început, dar care ulterior au fost respinse din motive de siguranță.”

„Cel mai important mesaj este următorul: dacă luați medicamente pentru scăderea colesterolului, continuați tratamentul”, a adăugat ea. „Toate datele arată că, cu cât mențineți LDL-ul scăzut mai mult timp, cu atât riscul scade. Cineva care își reduce colesterolul de la 100 la 30 timp de un an va fi mult mai puțin protejat decât cineva care îl menține la 50 toată viața.”