STUDIU: Peștele zebră își repară inima / Se caută genele care permit acest lucru, pentru a se realiza viitoarele terapii pentru oameni

Oamenii nu pot regenera mușchiul inimii afectat de boală, dar oamenii de știință știu de mult timp că unele animale, cum ar fi peștele zebră (Danio rerio, un pește mic de apă dulce), pot. Acum, cercetătorii au identificat la peștele zebră un grup de gene care sunt reactivate după afectarea inimii și reconstruiesc organul, deschizând calea pentru terapii care ar putea reactiva gene similare la om și accelera repararea inimii și poate a altor țesuturi după afectare, scrie Corriere della Sera.

O echipă de cercetători de la Universitatea Berkeley din California și de la California Institute of Technology lucrează încă pentru a descoperi care este gena (genele) din amonte care declanșează reactivarea acestui circuit genetic, care în mod normal funcționează doar în timpul dezvoltării embrionare.

Odată descoperit, ar putea fi posibilă utilizarea instrumentelor CRISPR (un sistem de editare a genelor care permite modificarea ADN-ului într-o manieră precisă și direcționată) pentru a reactiva gene similare la om după leziuni cardiace, deoarece același set de gene la peștele zebră este utilizat pentru a construi inima în timpul dezvoltării embrionare.

„Peștele zebră și ființa umană sunt comparabile în ceea ce privește tipurile de celule și modul în care acestea se formează în timpul dezvoltării, dar o diferență esențială în evoluție este că peștele zebră adult poate regenera multe structuri diferite, inclusiv inima, după leziuni grave, în timp ce ființa umană nu are această posibilitate”, spune Megan Martik, profesor de biologie moleculară și celulară la Universitatea din California, Berkeley.

„Acum, întrebarea la care căutăm un răspuns este: „Cum putem lua ceea ce natura a învățat deja să facă la peștele zebră și să aplicăm în contextul uman?”

Martik și Marianne Bronner, profesor de biologie la Caltech și director al Beckman Institute, sunt autorii principali ai unei lucrări privind aceste descoperiri, publicată în iunie în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Cercetarea a fost condusă de Rekha Dhillon-Richardson și Alexandra Haugan de la Universitatea California din Berkeley, coautorii lucrării, cu colaborarea lui Luke Lyons și Joseph McKenna.

Domeniul de aplicare al cercetării este departe de a fi simplu: inima este alcătuită din mai multe tipuri de celule care alcătuiesc țesutul muscular, nervos și vascular. O parte din aceste celule cardiace – la peștele zebră, aproximativ 12-15% – provin dintr-o populație specifică de celule stem numite celule ale crestei neurale.

Oamenii posedă celule similare ale crestei neurale care dau naștere la diverse tipuri de celule în aproape toate organele corpului, de la scheletul facial la sistemul nervos. Întreruperea celulelor crestei neurale în timpul dezvoltării duce la defecte cardiace similare cu cele întâlnite în bolile cardiace congenitale comune.

Capacitatea peștelui chiar și asupra craniului

Din anumite motive, peștele zebră și alte câteva animale își păstrează capacitatea de a reconstrui țesuturile derivate din creasta neurală – de exemplu mandibula, craniul și inima – chiar și la vârsta adultă, în timp ce oamenii și-au pierdut această capacitate. Cu toate acestea, aceste animale fac mai mult decât să repare țesuturile deteriorate. În inimă, celulele din jurul unei leziuni revin la o stare nediferențiată și apoi încep să se dezvolte din nou pentru a forma noi celule musculare cardiace sau cardiomiocite.

„Se știe că atât la om, cât și la peștele zebră, celulele crestei neurale contribuie la inimă și se dezvoltă într-un mod foarte similar. Dar există o anumită diversitate intrinsecă între ele la nivelul rețelei de reglementare a genelor, deoarece la peștele zebră cardiomiocitele derivate din creasta neurală pot răspunde la leziuni prin regenerare, în timp ce la om aceleași celule nu pot”, explică Martik.

În cercetarea publicată recent, oamenii de știință au utilizat genomica unei singure celule (mai bine cunoscută sub numele de metoda CRISPR) pentru a stabili profilul tuturor genelor exprimate de celulele crestei neurale în dezvoltare la peștele zebră, care se diferențiază în celule ale mușchiului cardiac. Ei au reasamblat apoi genele exprimate după îndepărtarea a aproximativ 20% din ventriculul inimii peștelui. Această procedură nu a părut să afecteze inima peștelui, care era din nou intactă după aproximativ 30 de zile.

Cercetarea genelor

Eliminând gene specifice cu CRISPR, cercetătorii au identificat astfel un grup de gene esențiale pentru reactivarea după leziuni, toate fiind utilizate în timpul dezvoltării embrionare pentru a construi inima. Una în special, numită egr1, pare să activeze prima circuitul și, posibil, să le declanșeze și pe celelalte, sugerând rolul său potențial în regenerare.

„Tipurile de celule diferențiate revin la un profil de expresie genică mai asemănător cu cel embrionar și apoi reiau dezvoltarea”, adaugă Martik.

„Ceea ce arată această lucrare este că, atunci când fac acest lucru, activează acest set de gene foarte importante pentru dezvoltarea acestei populații de cardiomiocite”.

Cercetătorii au identificat, de asemenea, activatorii care pun în acțiune aceste gene. Activatorii sunt ținte promițătoare pentru terapiile bazate pe CRISPR, deoarece pot fi manipulați pentru a crește sau a reduce expresia genelor.

Găsirea „comutatoarelor”

Martik continuă să exploreze complexul de gene implicat în regenerare la peștele zebră și a dezvoltat, de asemenea, tehnici CRISPR pentru a viza activatorii de gene în organoizi asemănători inimii, derivați din celule cardiace umane.

Dacă Martik și colegii săi ar dezvolta o abordare terapeutică, viziunea sa este că alte celule derivate din celulele crestei neurale – cum ar fi cele din osul maxilar sau sistemul nervos periferic, printre altele – ar putea fi activate la capacitate maximă pentru a stimula repararea.

„Există atât de multe progrese, în special la Berkeley, în ceea ce privește terapia CRISPR, încât dacă am găsi comutatorul care ar putea activa programele genetice necesare pentru a stimula regenerarea într-un organism care se poate regenera, atunci cred că ar fi complet fezabil să dezvoltăm terapia CRISPR pentru a stimula regenerarea într-un context derivat din om”, conchide Martik.