O ciupercă toxică descoperită în morminte antice ar putea fi transformată în medicament anticancerigen

O echipă de cercetători de la Universitatea din Pennsylvania, Statele Unite, a transformat o ciupercă mortală într-un puternic compus anticancerigen, relatează agenţia de știri EFE şi phys.org, citate de Agerpres.

După ce au izolat o nouă clasă de molecule de Aspergillus flavus (A. flavus), o ciupercă toxică întâlnită în culturile agricole şi asociată cu decese în timpul lucrărilor excavare a mormintelor antice, cercetătorii au modificat substanţele chimice şi le-au testat împotriva celulelor leucemice. Rezultatul? Un compus anticancerigen promiţător, ce rivalizează cu medicamentele aprobate de Agenţia americană pentru alimente şi medicamente (FDA) şi oferă noi perspective în descoperirea mai multor terapii derivate din fungi.

„Ciupercile ne-au dat penicilina”, a declarat Sherry Gao, profesor asociat de inginerie chimică şi biomoleculară şi bioinginerie şi autoare principală a noului studiu publicat în Nature Chemical Biology.

„Aceste rezultate demonstrează că mai sunt de găsit multe alte medicamente derivate din produse naturale”, a precizat ea.

Aspergillus flavus, numită astfel datorită sporilor săi galbeni, a fost mult timp un „răufăcător” microbian. După ce arheologii au deschis mormântul lui Tutankhamon, în anii 1920, o serie de decese premature în rândul echipei de excavare au alimentat zvonurile cu privire existenţa unui blestem al faraonului. Decenii mai târziu, medicii au emis teoria că sporii fungici, latenţi de-a lungul mileniilor, ar fi jucat un rol în aceste decese.

În anii 1970, doisprezece oameni de ştiinţă au intrat în mormântul lui Cazimir al IV-lea al Poloniei. După câteva săptămâni, zece dintre ei au murit. Investigaţiile ulterioare au dezvăluit că mormântul conţinea A. flavus, care poate provoca infecţii pulmonare, în special în rândul persoanelor cu sistemul imunitar compromis.

Acum, aceeaşi ciupercă este o potenţială sursă a unei noi terapii promiţătoare pentru tratarea cancerului.

Terapia în cauză este o clasă de peptide sintetizate ribozomal şi modificate post-translaţional (RiPP). „Purificarea acestor substanţe chimice este anevoioasă”, a explicat Qiuyue Nie, cercetătoare la aceeaşi universitate, autoare principală a studiului.

În timp ce mii de RiPP-uri au fost identificate în bacterii, doar câteva au fost găsite în fungi.

„Sinteza acestor compuşi este complicată”, a precizat Nie. „Ceea ce le conferă, însă, şi această bioactivitate remarcabilă”, a adăugat ea.

Pentru a găsi mai multe RiPP-uri fungice, cercetătorii au scanat mai întâi peste zece tulpini de Aspergillus, despre care cercetări anterioare au sugerat că ar putea conţine mai multe dintre aceste substanţe chimice.

Comparând substanţe chimice produse de aceste tulpini cu elemente constitutive ale RiPP cunoscute, cercetătorii au identificat A. flavus drept un candidat promiţător pentru studii suplimentare.

Analiza genetică a indicat o anumită proteină din A. flavus drept sursă de RiPP-uri fungice. Când cercetătorii au dezactivat genele care creează acea proteină, markerii chimici ce indicau prezenţa RiPP-urilor au dispărut la rândul lor.

Această abordare inovatoare – ce combină informaţii metabolice şi genetice – nu doar că a identificat sursa RiPP-urilor fungice în A. flavus, însă ar putea fi utilizată pentru a găsi mai multe RiPP-uri fungice în viitor.

După purificarea a patru RiPP-uri diferite, cercetătorii au descoperit că moleculele au o structură unică de inele interconectate. Cercetătorii au denumit aceste molecule, care nu au mai fost descrise anterior, după ciuperca în care au fost găsite: asperigimicine.

Chiar şi fără modificări, atunci când sunt combinate cu celule canceroase umane, asperigimicinele au demonstrat un potenţial medical: două dintre cele patru variante au avut efecte puternice împotriva celulelor leucemice.

O altă variantă, la care cercetătorii au adăugat o lipidă – o substanţă organică grasă, componentă a materiei vii – a avut performanţe la fel de bune ca şi Citarabina şi Daunorubicina, două medicamente utilizate timp de decenii în tratamentul leucemiei.

Pentru a înţelege de ce lipidele au sporit potenţa asperigimicinelor, cercetătorii au activat şi dezactivat selectiv genele din celulele leucemice. O genă, SLC46A3, s-a dovedit a avea un rol esenţial în pătrunderea în număr suficient a asperigimicinelor în celulele leucemice.

„Această genă acţionează ca o poartă de acces”, a spus Nie. „Ea nu doar ajută asperigimicinele să pătrundă în celule, ci poate permite şi altor ‘peptide ciclice’ să facă acelaşi lucru”, a precizat cercetătoarea.

La fel ca asperigimicinele, aceste substanţe chimice au proprietăţi medicinale – aproape două duzini de peptide ciclice au primit aprobare clinică începând din anul 2000 pentru tratamentul unor boli precum cancerul şi lupusul – însă multe dintre ele necesită modificări pentru a putea pătrunde în cantităţi suficiente în celule.

„Faptul că ştim că lipidele pot afecta modul în care această genă transportă substanţe chimice în celule ne oferă un alt instrument pentru dezvoltarea de medicamente”, a declarat Nie.

Prin experimente suplimentare, cercetătorii au descoperit că asperigimicinele ar avea capacitatea de a perturba procesul de diviziune celulară. „Celulele canceroase se divid necontrolat”, a spus Sherry Gao. „Aceşti compuşi blochează formarea de microtubuli, esenţiali pentru diviziunea celulară”, a precizat ea.

S-a dovedit că aceşti compuşi au avut un efect redus sau inexistent asupra celulelor canceroase mamare, hepatice sau pulmonare – sau asupra unei game de bacterii şi ciuperci – ceea ce sugerează că efectele perturbatoare ale asperigimicinelor sunt specifice anumitor tipuri de celule, o caracteristică esenţială pentru orice medicament viitor.

Pe lângă demonstrarea potenţialului medical al asperigimicinelor, cercetătorii au identificat grupuri similare de gene în alte ciuperci, sugerând posibilitatea descoperirii altor RiPP-uri fungice. „Chiar dacă au fost găsite doar câteva, aproape toate au o puternică bioactivitate”, a spus Nie adăugând că „aceasta este o regiune neexplorată, cu un potenţial extraordinar”.

Următorul pas este testarea asperigimicinelor în laborator pe modele animale, cu speranţa de a se ajunge în viitor la studii clinice pe subiecţi umani.